GENETİK VE KANSER
İnsan yaşamı boyunca çevresi ile sürekli olarak ilişki içindedir. Bu uyum
devam edegeldiği sürece de ayakta kalabilmektedir. Embriyo döneminde anne
karnında kan dolaşımı yolu ile başlayan etkileşim, daha sonraları yerini daha
geniş alanlara bırakır. Beslenme,solunum ve sosyal ilişkiler gibi geniş çerçevede
devam eden etkileşim, ölüm zamanı gelinceye kadar devam eder. Etkileşimde,
uyumun uyumsuzluğa dönüşümü ölüm olarak adlandırılır.
Hücre, çevresi ile ilişkisini hücre zarı vasıtasıyla sağlar. Hücreler; doğrudan
temas, salgıladıkları kimyasal maddeler (hormonlar,enzimler) ya da elektriksel
impulslar yoluyla, komşu hücreler veya uzaktaki hücre ve hücre gruplarıyla
iletişim halindedir. Hücre zarlarına yerleşmiş, protein yapılı alıcılar, gelen
mesajları hücrelere iletirler. Hücrenin bir nevi anten vazifesini gören zardaki
alıcı proteinler (reseptörler) ile gelen mesajlar, hücre tarafından değerlendirilir,
ardından kendine uygun olan davranışı sergiler. Hücrenin çevresi ile ilişkisi,
hem çevrede ortaya çıkan değişimlere ayak uydurması hem de günlük yaşamı yönüyle
gereklidir.
Embriyonik gelişim süresince farklılaşmada rol oynayan faktörlerden birisi,
kontrollü hücre ölümleridir. Apoptosis olarak adlandırılan önceden programlanmış
ölüm işlevi, bir hücreden bir bedenin oluşturulması (gelişim) noktasında temeldir.
Sürekli düzenlenmesi gereken çoğalma-farklılaşma-ölüm programları, hücrenin
kaderini belirleyen genlerin ürünü olan proteinler tarafından organize edilir.
Sayıları yüzün üstünde olan proteinler, hücrenin çoğalmasını durdurup, bir
çeşit kırmızı ışık görevi yaparak onu ölüme sürüklerler. Bu ölüm, insandaki
hücre sayısının dengesinin sağlanması noktasında da önem arz etmektedir. Her
hücrenin bünyesinde nasıl çoğal-çoğalma/ proteinini sentezle-sentezleme gibi
hassas dengeler mevcutsa, aynı şekilde öl-yaşa dengesini ayarlayan bir denge
de mevcuttur. Hücre her an ölmeye hazır durumda beklemektedir. Bir grup gen,
hücreye büyüyüp bölünmesi gerektiğini söylerken, diğer bir grup gen de artık
büyümenin yeterli olduğunu ve hücrenin büyümesini durdurarak kendi işlevini
yerine getirmesini söylüyor. Kanser büyük ölçüde bu iki grup gen arasında
dengesizlikten oluyor. Büyümeyi söyleyen genler normalden fazla çalışırlarsa
veya büyümeyi frenleyen genler gerekenden az çalışır ya da herhangi bir nedenden
ötürü bozulursa, hücre devamlı bölünüp büyüyor, yani kanserli hücre haline
geliyor. Bugüne kadar bu görevi icra eden on kadar gen keşfedilmiştir.
Bu şekildeki hücre ölümlerine hücre intiharı programı denilir. Ölüm programı
uygulanan hücre, önce içe doğru büzülür daha sonra da hücre çekirdeğinde bulunan
DNA zincirini parçalar. Parçalanan hücre, komşu hücreler ya da makrofajlar
(özel parçalayıcı hücreler) tarafından fagosite edilir.
Son araştırmalar ışığında P53 geninin, kanserin oluşumunda durdurucu bir role
sahip olduğunu söyleyebiliyoruz. Sigaranın kanser yapmasının en önemli mekanizmalarından
biri, dumanındaki kimyasalların P53'ü çalışmaz hale getirmesidir. Kanserde
gen tedavisinin amacı, bozulan bu dengeyi yerine koymak yani çalışmayarak
kanserleşmeye engel olmayan genleri tekrar çalışır hale getirmek.
Bilinen bütün kanser olgularının ortak bir yanı ya da ortak bir nedeni vardır:
İnsan bedenini oluşturan sayısız hücrenin her birinin çekirdeğinde değerli
bir hazine gibi saklanan deoksiribonükleik asit (DNA) zincirinin kimyasal
yapısının değişmesi, daha bilimsel bir deyimle DNA'nın mutasyona uğramasıdır.
Kanser hastalığının başlangıcı, apoptosis işlevini var kılan genlerin, mutasyon
neticesinde bozulması (mutasyona uğraması) esasına dayanmaktadır. Bazı kişilerde
ise bu, kalıtım yolu ile geçen bir hastalık olarak kendini göstermektedir.
Aynı genlerin yapısının bozulmasına yol açan kimyasal maddeler kanser hücrelerinin
oluşumuna sebep olur. Yaşlanma ile hücrelerde biriken toksik maddeler de zamanla
aynı genleri tahrip edip hücreleri tümör hücrelerine dönüştürebilmektedir.
Kansere yol açan bozuklukları taşıyan genler ilk bulunduğu zaman onkogenler
(kanser genleri) diye adlandırılmıştı. Onkogenler, hücre çoğalmasına itici
görev yapan genlerdir. Onkogenlerin aslında proto-onkogenlerin (onkogen olmaya
aday gen) mutasyona uğraması sonucu ortaya çıktığı fikri, yetmişli yılların
sonunda sahiplerine Nobel Ödülünü getirmiş ve bu buluş kanser araştırmalarında
bir dönüm noktası oluşturmuştur. Bu genlerin yanı sıra proto-onkogenlerin
tersi işlevi ortaya koyan genler, hücrenin tümör hücresi olmasına mani olur.
Bu gen gruplarının etkinliklerini kaybetmesi de kansere yol açar.
Kanser hücrelerinin diğer tüm hücrelerden farkı, bölünmeyi durdurucu sinyallerin
hücreler arası iletişimle iletilememesidir. Bölünmeyi durdurucu görevi yapan
genlerin, protein sentezi sonucunda oluşan kimyasal sinyalleri, hücreler arası
mevcut bağlar (neksus) aracılığı ile tüm hücrelere yayılması gerekir. Kanser
hücrelerinde hücrelerin temas noktaları olan hücre zarlarında iletişimi sağlayacak
köprüler mevcut değildir. Bu nedenle bir hücredeki sinyalin diğer hücreye
geçişi mümkün olamamaktadır. Bu da durmaksızın hücrelerin kontrolsuzca üremesi
anlamına gelmektedir.
İkinci sınıf kanser tipi de çoğalmayı durdurucu görevi yapan genlerdeki mutasyonlar,
etkinlikleri az ya da çok değişmiş proteinlerin yapımına neden olur. Genlerdeki
bozukluklar, genellikle gen kaybı biçiminde gerçekleşir. Bu durumda protein
sentezi durma noktasına gelir. Bu durum da hücrenin komşu veya uzaktaki her
bir hücre ile iletişiminin kesilmesi olarak değerlendirilebilir.
DNA sentezi ya da protein sentezi aşamalarını denetleyen ve onaran mekanizmalar
mevcuttur. Mutasyonların sonucunda, geni şifreleyen çift zincirli DNA molekülünün
bir sarmalında gelişen değişiklikler, onarım mekanizmasıyla orijinaline sadık
kalınarak tamir edilir. Mutasyonların etkisi beklenenden daha fazla tahrip
edici olması söz konusu olduğunda, tamir mekanizması DNA zincirinde aslına
yakın düzeltmeler gerçekleştirir. Duplikasyon (parça eksilmesi) şeklinde gelişen
mutasyonların onarımı ise mümkün olamamaktadır. RNA moleküllerinin tek zincirli
olması dolayısıyla mevcut onarım sistemlerin aslına uygun düzeltme yapabilmesi
mümkün değildir. Hücre çekirdeğindeki ana DNA'dan aldığı bilgiyi ribozoma
taşıyan m-RNA, (mesaj ileten) mutasyonlara son derece açıktır. Oluşabilecek
mutant m RNAlar, sentezi durdurucu ya da yönünü değiştirici etkiler oluşturur.
Kanserli hücrelerde ortaya çıkan mutasyonlar rasgele değildir. Özellikle tamir
mekanizmalarında, farklılaşmada, programlı hücre ölümü ve hücre çoğalmasında
rol alan proteinleri şifreleyen genlerde mutasyonlar gelişir.
2003 yılında tamamlanması beklenen insan genomu projesi,son verilere göre
sayıları 30-40 bin kadar olan genin DNA dizilerinin tamamının belirlenmesini
amaçlamaktadır. Bunu takip eden evrede , bu genlerin hangilerinin hangi tip
insan hastalığında rol aldığının saptanması gündeme gelecektir. Onkoloji açısından
bu çalışmalar hastalık etiolojisi ile genetik mutasyonlar ilişkilerinin belirlenmesi,
hastalığın tedavisinde gen tedavisi dahil, yeni tedavi yöntemlerinin denenmesi
gibi konuları karşımıza çıkaracaktır.
